تراجع الآمال في إحراز تقدم لعلاج الألزهايمر إثر نتائج تجربة جي إل بي - 1 بعقار سيماغلوتايد (أوزيمبك)

استكشف مركز الأخبار الطبية لدى TWINNI

نبض الطب: نقل الحقيقة أولاً ، ثم وزن الخبر بميزان اليقين. حيث تلتقي ثقة المعلومة بجمال الاكتشاف!

💔 نكسة في سباق الزهايمر: سيماغلوتايد "نوفو نورديسك" يفشل في تحقيق الهدف الأساسي في تجارب المرحلة الثالثة 🇩🇰

كوبنهاجن، الدنمارك، 5 ديسمبر 2025 — تعرض البحث عن علاجات جديدة وفعالة لمرض الزهايمر (AD) لعقبة هذا الأسبوع، بعد أن كشفت شركة الأدوية الدنماركية العملاقة نوفو نورديسك عن نتائج مخيبة للآمال لعقارها الفموي، سيماغلوتايد، في تجربتين سريريتين واسعتي النطاق من المرحلة الثالثة، وهما Evoke و Evoke+.

فشل العقار، الذي حقق بالفعل نجاحًا باهرًا تحت الأسماء التجارية Ozempic® و Wegovy® لعلاج السكري من النوع الثاني والسمنة على التوالي، في إبطاء تقدم مرض الزهايمر المبكر المصحوب بأعراض بشكل كبير، مما أدى إلى عدم تلبية نقطة النهاية الأساسية له.

فشل في تحقيق الهدف الأساسي: لا فائدة سريرية

أكد إعلان نوفو نورديسك الصادر في 24 نوفمبر 2025 أن تجربتي Evoke و Evoke+، اللتين شملتا إجمالاً 3808 بالغين (تتراوح أعمارهم بين 55-85 عامًا) يعانون من ضعف إدراكي خفيف (MCI) أو خرف خفيف ناتج عن مرض الزهايمر، لم تؤكدا تفوق السيماغلوتايد على الدواء الوهمي في تقليل تقدم المرض.

كان المقياس الأساسي للفعالية هو التغيير في درجة مجموع المربعات في مقياس التصنيف السريري للخرف (CDR-SB) على مدى عامين (104 أسابيع)، وهو أداة معتمدة تتعقب القدرات الإدراكية للمريض ووظيفته في الحياة اليومية. أظهرت النتائج التفصيلية التي عُرضت في المؤتمر الثامن عشر للتجارب السريرية في مرض الزهايمر (CTAD) في 3 ديسمبر 2025 فرقًا هامشيًا وغير مهم إحصائيًا بين مجموعتي السيماغلوتايد والدواء الوهمي على هذا المقياس الرئيسي، مما يدل بشكل أساسي على عدم وجود فائدة إدراكية أو وظيفية.

• في تجربة Evoke، كان الفرق المقدر بين السيماغلوتايد والدواء الوهمي 0.06 نقطة (P=.7727).

• في تجربة Evoke+، كان الفرق 0.15 نقطة (P=.4604).

كما فشلت التجارب في إظهار تأخير في الوقت اللازم للتقدم إلى الخرف لدى المشاركين الذين يعانون من ضعف إدراكي خفيف. بالإضافة إلى ذلك، كشفت النتائج الثانوية، التي تضمنت مقياس أنشطة الحياة اليومية للضعف الإدراكي الخفيف التابع للدراسة التعاونية لمرض الزهايمر (ADCS-ADL-MCI) ومقاييس إدراكية أخرى مختلفة، عدم وجود فرق كبير بين مجموعتي السيماغلوتايد والدواء الوهمي.

وبناءً على نتائج الفعالية هذه، تم إيقاف فترة التمديد المخطط لها لمدة عام واحد لكلا التجربتين.

التحولات المشجعة في المؤشرات الحيوية تبعث بصيص أمل

على الرغم من الفشل السريري، أسفرت التجارب عن نتائج بيولوجية جديرة بالملاحظة. أدى العلاج بالسيماغلوتايد الفموي إلى تحسينات كبيرة في العديد من المؤشرات الحيوية المرتبطة بمرض الزهايمر—تغيرات تشير إلى أن العقار كان يتفاعل مع المسارات البيولوجية ذات الصلة (تحديداً الالتهاب والتوازن الأيضي)، حتى لو لم تترجم إلى تباطؤ سريري يمكن قياسه في هذا الإطار الزمني.

تشمل النتائج الرئيسية للمؤشرات الحيوية ما يلي:

• تأثير مضاد للالتهابات: أدى السيماغلوتايد إلى انخفاض كبير في بروتين سي التفاعلي عالي الحساسية (CRP) في البلازما، وهو علامة على الالتهاب الجهازي. تتوافق نسب العلاج المقدرة (0.76 في Evoke و 0.71 في Evoke+) مع انخفاض يتراوح بين 24% إلى 29% تقريبًا في بروتين سي التفاعلي في البلازما.

• انخفاض في المسببات المرضية المرتبطة بمرض الزهايمر (السائل الدماغي الشوكي): ارتبط العقار بانخفاضات مهمة إحصائيًا تبلغ حوالي 10% في العديد من المؤشرات الحيوية للسائل الدماغي الشوكي (CSF) المرتبطة بمرض الزهايمر، بما في ذلك أنواع بروتين تاو المُفسفر (pTau181 و pTau217 و npTau181 و npTau205)، وعلامات الالتهاب العصبي (YKL-40) والتنكس العصبي (التاو الكلي و نيوروجرانين).

• علامات التنكس العصبي (الدم): أظهرت المؤشرات الحيوية الاستكشافية المعتمدة على الدم صورة معقدة. كانت هناك زيادة كبيرة تبلغ حوالي 5% في الخيوط العصبية الخفيفة (NfL) في تجربة Evoke+ وزيادة كبيرة تبلغ حوالي 4% في البروتين الفيبريلاري الحامضي للدبقية (GFAP) في كلتا التجربتين. على الرغم من أن ارتفاع هذه المؤشرات يرتبط عادةً بحالات التنكس العصبي، فإن هذه الزيادات المتواضعة في سياق الدراسة قد تعكس تكيفات أيضية معقدة بدلاً من تفاقم التنكس، لكنها تؤكد عدم وجود فائدة وقائية عصبية.

الدروس المستفادة: حجم التأثير هو الأهم

أقر الخبراء والشركة بخيبة الأمل، لكنهم شددوا على الدروس العلمية القيمة المستخلصة من التجارب الصارمة.

دافع مارتن هولست لانج، كبير المسؤولين العلميين والنائب التنفيذي للرئيس للبحث والتطوير في نوفو نورديسك، عن القرار الأولي لإجراء البحث، واصفاً إياه بـ "المسؤولية" استنادًا إلى الأدلة الأولية، على الرغم من "احتمالية النجاح المنخفضة".

يشير الإجماع بين الباحثين في مؤتمر CTAD إلى أن حجم التأثير البيولوجي هو السبب المحتمل للفشل السريري. أشار بيتر جوهانسن من نوفو نورديسك إلى أنه في حين أن العقار أنتج "تحولات يمكن قياسها في المؤشرات الحيوية"، فمن المحتمل أن يكون التغيير البالغ 10% تقريباً صغيرًا جدًا ليؤثر بشكل كبير على مسار المرض.

تحدد هذه النتيجة معيارًا جديدًا محتملًا للأهداف غير الأميلويدية. اقترح جوهانسن أن تجارب المرحلة الثانية المستقبلية لمرض الزهايمر يجب أن تتطلب تغيرات أكبر في المؤشرات الحيوية قبل التقدم، مشيرًا إلى أن الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة للأميلويد مثل ليكانيماب و دونانيماب التي أظهرت فائدة سريرية أظهرت تغيرات في المؤشرات الحيوية أقرب إلى 30% أو أكثر.

أكد الدكتور هوارد فيليت، المؤسس المشارك وكبير المسؤولين العلميين في مؤسسة اكتشاف أدوية الزهايمر، على أن التجارب السلبية عالية الجودة لا تزال تدفع المجال إلى الأمام من خلال تسليط الضوء على الحاجة إلى فهم أفضل للعمليات البيولوجية الكامنة وراء مرض الزهايمر والتأكيد على إمكانية استخدام أدوية GLP-1 للوقاية أو في العلاج المركب بدلاً من العلاج الأحادي في المراحل العرضية.

سيتم نشر النتائج الكاملة لتجارب Evoke و Evoke+ في مؤتمرات الزهايمر وباركنسون والأمراض العصبية ذات الصلة لعام 2026 (AD/PD) في مارس 2026.

قيود التقرير

• بيانات الفعالية المحدودة: أكدت البيانات الأولية ونتائج مؤتمر CTAD فشل تحقيق نقطة النهاية الأساسية (CDR-SB). لا تزال البيانات الكاملة والمفصلة حول جميع النتائج السريرية الثانوية، وملامح السلامة، وأنماط الالتزام، وتحليلات المجموعات الفرعية معلقة.

• التركيز على عتبة المؤشرات الحيوية: إن التفسير الذي توصل إليه الخبراء بأن تغيير المؤشرات الحيوية بنسبة 10% كان غير كافٍ مقارنة بنسبة 30% تقريباً للأدوية المضادة للأميلويد هو فرضية عمل مستمدة من بيانات مقارنة، وليس قانونًا علميًا قاطعًا. لا يزال يتعين تحديد العتبة المطلوبة للفعالية السريرية للأهداف غير الأميلويدية بشكل نهائي.

• الافتقار إلى المتابعة طويلة الأجل: تم إلغاء التمديد المخطط له لمدة عام واحد، مما يعني أن التقرير يفتقر إلى بيانات حول سلامة الدواء على المدى الطويل وما إذا كانت التحولات الملحوظة في المؤشرات الحيوية قد تُرجمت في النهاية إلى فائدة سريرية على مدى فترة أطول من عامين.

ِالملحق أ: حقائق ذات صلة

• فئة السيماغلوتايد وآلية عمله: السيماغلوتايد هو ناهض لمستقبل الببتيد شبيه الجلوكاجون -1 (GLP-1RA). يتم التعبير عن مستقبل GLP-1 في الدماغ، بما في ذلك الحصين والقشرة الدماغية. يعزز تنشيط هذا المستقبل الوقاية العصبية عن طريق تقليل الالتهاب العصبي (عبر تعديل الخلايا الدبقية الصغيرة)، وتحسين استقلاب الجلوكوز في الدماغ (معالجة مقاومة الأنسولين في الدماغ)، وتعزيز اللدونة المشبكية.

• التحقق من تصميم الدراسة: تجربتا EVOKE و EVOKE+ هما دراستان مسجلتان من المرحلة الثالثة (NCT04777396 و NCT04777409) صممتا لتقييم السيماغلوتايد الفموي بجرعة 14 مجم مرة واحدة يوميًا. نقطة النهاية الأساسية لكليهما هي بالفعل التغيير في CDR-SB من خط الأساس حتى الأسبوع 104.

• سياق فعالية المنافسين:
• ليكانيماب (Leqembi): في تجربة Clarity AD من المرحلة الثالثة، قلل ليكانيماب التدهور السريري على مقياس CDR-SB بنسبة 27% على مدى 18 شهرًا مقارنة بالدواء الوهمي. يستهدف هذا الدواء تجمعات الأميلويد-بيتا.
• دونانيماب (Kisunla): في تجربة TRAILBLAZER-ALZ 2 من المرحلة الثالثة، أبطأ دونانيماب التدهور بنسبة 35% على مقياس iADRS (مقياس تصنيف مرض الزهايمر المتكامل) وحوالي 22-29% على CDR-SB (حسب الفئة التي تم تحليلها) على مدى 18 شهرًا.

• ملف السلامة: الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للسيماغلوتايد الفموي في التجارب السريرية هي اضطرابات الجهاز الهضمي (الغثيان، الإسهال، القيء). في المقابل، تحمل العلاجات المضادة للأميلويد مخاطر تشوهات التصوير المتعلقة بالأميلويد (ARIA)، وتحديداً وذمة الدماغ (ARIA-E) أو النزيف المجهري (ARIA-H).

• تعريفات المؤشرات الحيوية:
• سلسلة الخيوط العصبية الخفيفة (NfL): علامة على تلف المحوار العصبي. تشير المستويات المتزايدة عادةً إلى تنكس عصبي نشط.
• البروتين الفيبريلاري الحامضي للدبقية (GFAP): علامة على تنشيط الخلايا النجمية / الالتهاب العصبي.
• مقياس تقييم الخرف السريري - مجموع الصناديق (CDR-SB): مقياس يتراوح من 0 (طبيعي) إلى 18 (خرف شديد)، يقيم الذاكرة، والتوجيه، والحكم وحل المشكلات، والشؤون المجتمعية، والمنزل والهوايات، والرعاية الشخصية.

الملحق ب: التداعيات والاستقراءات

• تحول في تركيز الأبحاث: إن فشل السيماغلوتايد في ترجمة التغيرات الواعدة (ولكن المتواضعة) في المؤشرات الحيوية إلى فائدة سريرية ملموسة يعزز من تعقيد مرض الزهايمر. وهذا يسلط الضوء على أن استهداف المسارات الأيضية والالتهابية وحدها قد يكون غير كافٍ في المرحلة العرضية للمرض. من المرجح أن تركز الأبحاث المستقبلية على العلاجات المركبة، واستكشاف استخدام ناهضات مستقبل GLP-1RAs جنبًا إلى جنب مع علاجات مضادات الأميلويد المعتمدة أو مضادات التاو الناشئة لمعالجة مسببات مرضية متعددة في آن واحد.

• عتبات المؤشرات الحيوية وحجم التأثير: تقدم مقارنة النتائج درسًا حاسمًا حول "حجم التأثير". فبينما حقق السيماغلوتايد انخفاضًا بنسبة تقارب 10% في المؤشرات الحيوية النهائية (مثل الالتهاب العصبي والتاو)، أظهرت الأجسام المضادة للأميلويد المعتمدة مثل ليكانيماب و دونانيماب تفاعلًا بيولوجيًا أعمق بكثير—حيث أزالت لويحات الأميلويد بنسبة تزيد عن 80% وخفضت بروتين p-Tau217 في البلازما بنسبة 40-50%. يشير هذا إلى أن الفعالية السريرية في مرض الزهايمر تتطلب على الأرجح الوصول إلى عتبة عالية ومحددة من التفاعل البيولوجي، وهو ما لم يحققه السيماغلوتايد الفموي.

• التركيبة الفموية مقابل الحقن: تعد طريقة تعاطي الدواء متغيرًا مهمًا. يتميز السيماغلوتايد الفموي بتوافر بيولوجي منخفض ومتفاوت (حوالي 1%) مقارنة بالحقن تحت الجلد. يثير هذا فرضية أن تعرض الدماغ للدواء ربما كان غير كافٍ لإحداث تأثير وقائي عصبي قوي. قد تعطي التجارب المستقبلية الأولوية للتركيبات القابلة للحقن أو الجيل التالي من ناهضات مستقبل GLP-1 المصممة هندسيًا لاختراق حاجز الدم في الدماغ (BBB) بشكل أفضل لضمان وصول جرعات كافية للجهاز العصبي المركزي.

• التأثير المالي والسوقي: ترتبط القيمة السوقية لنوفو نورديسك بشكل كبير بنمو مجموعة عقاقير GLP-1. وفي حين أن الفشل في التوسع في سوق ضخم مثل مرض الزهايمر يمنع تدفق إيرادات جديدة هائلة محتملة، فإن الأعمال الأساسية للشركة في مجالي السكري و السمنة لا تزال قوية. من المرجح أن يكون تأثير السوق بمثابة "فرصة ضائعة" بدلاً من كونه تراجعًا هيكليًا للشركة. علاوة على ذلك، سيؤدي وقف مراحل تمديد التجارب إلى توفير فوري في تكاليف البحث والتطوير.

تنويه إخلاء مسؤولية: إن الآراء ووجهات النظر والنتائج المُعَبَّر عنها في هذا التقرير أو المقال أو المحتوى هي آراء ووجهات نظر ومُخرجات المصدر أو المصادر، ولا تعكس بالضرورة السياسة أو الموقف الرسمي لـ تونّي TWINNI.

للتواصل معنا بخصوص هذا الخبر.

↓

المصادر والمراجع

ClinicalTrials.gov. "A Research Study Investigating Semaglutide in People With Early Alzheimer's Disease (EVOKE)." Identifier: NCT04777396. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04777396

ClinicalTrials.gov. "A Research Study Investigating Semaglutide in People With Early Alzheimer's Disease (EVOKE+)." Identifier: NCT04777409. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04777409

van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36449413. Accessed at https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948

Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, Lu M, Ardayfio P, Sparks J, Wessels AM, Shcherbinin S, Wang H, Monkul Nery ES, Collins EC, Solomon P, Salloway S, Apostolova LG, Hansson O, Ritchie C, Brooks DA, Mintun M, Skovronsky DM; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527. doi: 10.1001/jama.2023.13239. PMID: 37459141; PMCID: PMC10352931. Available at: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jama.2023.13239

Grieco M, Giorgi A, Gentile MC, d'Erme M, Morano S, Maras B, Filardi T. Glucagon-Like Peptide-1: A Focus on Neurodegenerative Diseases. Front Neurosci. 2019 Oct 18;13:1112. doi: 10.3389/fnins.2019.01112. PMID: 31680842; PMCID: PMC6813233. Available at: https://doi.org/10.3389/fnins.2019.01112

Teixeira, L. C. R., Luizon, M. R., & Gomes, K. B. (2025). Exploring the Role of GLP-1 Receptor Agonists in Alzheimer’s Disease: A Review of Preclinical and Clinical Evidence. Receptors, 4(1), 2. https://doi.org/10.3390/receptors4010002. Available at: https://www.mdpi.com/2813-2564/4/1/2

Novo Nordisk A/S. (2025). Novo Nordisk A/S: Evoke phase 3 trials did not demonstrate a statistically significant reduction in Alzheimer's disease progression. Company Announcement. Novo Nordisk. Available at: https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=916462

Medscape (2025). Failed Semaglutide for Early Alzheimer’s Not the End of the Road? Available at https://www.medscape.com/viewarticle/failed-semaglutide-early-alzheimers-not-end-road-2025a1000y4l 

المؤلفون

فريق وطاقم تونّي TWINNI الطبي (د. أ. مصطفى)

التعليقات

الرجاء إرسال تعليقاتكم عن طريق النموذج الظاهر في اليسار.

آخر الأخبار

الأخبار الطبية للجمهور العامّ والمرضى

الأخبار الطبية للمختصين

التنويهات والسياسات والتشريعات الصحية

الأخبار الطبية الاقتصادية والتجارية

استكشف مركز المعلومات لدى TWINNI

نور اليقين، ورؤية المستقبل. حيث تلتقي ثقة المعلومة بجمال الاكتشاف. مجاناً لزائرينا.

إخلاء مسؤولية محتوى الموقع الإلكتروني 

جميع المعلومات والمحتوى المقدم على هذا الموقع الإلكتروني هي لأغراض إعلامية عامة فقط. لا تقدم TWINNI أي تعهدات أو ضمانات من أي نوع، صريحة أو ضمنية، حول اكتمال أو دقة أو موثوقية أو ملاءمة أو توفر الموقع الإلكتروني أو المعلومات أو المنتجات أو الخدمات أو الرسومات ذات الصلة الواردة في الموقع لأي غرض.وبالتالي، فإن أي اعتماد تضعه على هذه المعلومات هو على مسؤوليتك الخاصة تمامًا. لا يشكل المحتوى على هذا الموقع الإلكتروني نصيحة مهنية ولا ينبغي الاعتماد عليه على هذا النحو، ولا يشكل أو يكوّن استخدامه علاقة المستخدم بطبيب كعلاقة المريض بطبيبه. قبل اتخاذ أي قرارات أو اتخاذ أي إجراءات بناءً على المعلومات المعروضة على هذا الموقع الإلكتروني، ننصحك بشدة بالتشاور مع متخصص مؤهل في المجال ذي الصلة.لن تكون TWINNI مسؤولة بأي حال من الأحوال عن أي خسارة أو ضرر ينشأ عن فقدان البيانات أو الأرباح الناشئة عن، أو فيما يتعلق بـ، استخدام هذا الموقع الإلكتروني. ويشمل ذلك، على سبيل المثال لا الحصر، الخسارة أو الضرر غير المباشر أو التبعي، أو أي خسارة أو ضرر من أي نوع ينشأ عن الاعتماد على أي معلومات أو محتوى مقدم هنا.باستخدامك لهذا الموقع الإلكتروني، فإنك توافق على أنك قد قرأت وفهمت إخلاء المسؤولية هذا وأنك توافق على الالتزام بشروطه. إذا كنت لا توافق على أي جزء من إخلاء المسؤولية هذا، فيجب عليك عدم استخدام موقعنا الإلكتروني.

لا يشكل المحتوى على هذا الموقع الإلكتروني نصيحة صحية أو طبية مهنية ولا ينبغي الاعتماد عليه على هذا النحو. قبل اتخاذ أي قرارات أو اتخاذ أي إجراءات بناءً على المعلومات المعروضة على هذا الموقع الإلكتروني ، ننصحك بشدة بالتشاور مع متخصص مؤهل في المجال ذي الصلة . باستخدامك لهذا الموقع الإلكتروني ، فإنك توافق على أنك قد قرأت وفهمت إخلاء المسؤولية هذا وأنك توافق على الالتزام بشروطه . إذا كنت لا توافق على أي جزء من إخلاء المسؤولية هذا، فيجب عليك عدم استخدام موقعنا الإلكتروني .